I přes své levicové názory vstoupil roku 1857 do Národní společnosti a tím ovlivnil řadu dalších obrozenců, kteří dosud váhali jestli do ní vstoupit či ne. Už tehdy byla jeho prestiž obrovská.
II. války za nezávislost se aktivně zúčastnil opět jako vůdce dobrovolnického oddílu. Byl ale velmi rozčarován zákulisními jednáními Cavoura s Napoleonem III. nejvíce ho zklamalo postoupení Nizzy a Savojska Francii. Tyto činy znamenali definitivní rozchod Garibaldiho s Cavourovou politikou sjednocení shora. Dal se na cestu revoluce a věřil, že nový italský stát vznikne pouze pokud se o něj zasadí sám lid, neboť vládnoucí vrstva se nyní spíše snažila upevnit svou moc, než aby dále rozšiřovala svůj vliv. Výprava tisíce

Zklamaný Garibaldi se po uzavření míru ve Villafrance nehodlal s danou situací smířit. Nechal se přemluvit sicilskými emigranty k odvážné výpravě na Sicílii, jež by podpořila zdejší povstání separatistů proti neapolské vládě. Byla o to odvážnější, že neměla souhlas ani Cavoura ani Viktora Emanuela II., ti jí navíc i kladli překážky a snažili se ji všemožně zastavit. Měli k tomu dobré důvody. Svěřit boj skupině ozbrojenců s nejasným cílem, nad kterou neměli kontrolu pro ně znamenalo velké nebezpečí. Cavour se bál, aby se Garibaldi neotočil i proti němu a nesnažil se na jihu Itálie vytvořit nezávislou republiku. Garibaldi by k tomu jistě našel širokou podporu u obyvatel, hlavně u sociálně špatně postavených, jež se mohli vzbouřit pouze pokud by jim nová situace slibovala lepší život. A velký Giuseppe pro ně byl dobrou zárukou, že se tak stane. Inspirován Mazziniho a Pisacanovou myšlenkou o sjednocení země z Jihu, z nejchudší oblasti Itálie, doufal Garibaldi, že po dobytí Sicílie plamen povstání přeskočí i do ostatních částí země a brzy dojde k nové vlně povstání a revolucí, z níž vyjde Itálie jako jednotná a svobodná.
Na Sicílii přistál Garibaldi 11.5.1860 a to v přístavu Marsala, odkud byla jen pár hodin předtím stažena bourbonská vojenská posádka. K jeho oddílu se rychle začali přidávat i místní odbojáři a Garibaldi začal růst na síle. K prvnímu většímu střetu s Bourbony došlo 15.května u Catafami a již pár dní nato se Garibaldi dostal do Palerma. Po třech dnech tvrdých a krvavých bojů z města vyhnal královskou armádu, čímž prakticky ovládl Sicílii. Tento čin zaznamenal ohromný ohlas po celé Evropě a sám Cavour musel přiznat, že udělal chybu, když výpravě nevěřil.
Teď již bylo jasné, že Garibaldiho rozhodl k dalšímu odvážnému činu. Tím bylo dobytí Neapole a poté Říma.