Na Slovensku bola nespokojnosť s vtedajším režimom a s prílišnou kolaboráciou s Nemeckom čoraz väčšia a väčšia. Výrazne k tomu prispel aj vývin na frontoch svetovej vojny. Aj keď životná úroveň na Slovensku bola na vojnové pomery relatívne veľmi dobrá (vyššia ako v susedných krajinách), obyvateľstvo nebolo s vládou spokojné. Nespokojnosť postupne prerastala do organizovanejšieho odboja. Hlinkova slovenská ľudová strana (HSĽS) dôsledne uplatňovala zásadu „jeden národ - jedna strana“, čím sa snažila zbaviť opozície na Slovensku akejkoľvek základne. Opozičná tlač bola pozastavená, zostávajúce noviny boli cenzúrované a informácie usmerňované úradom propagandy. V ústave bol obsiahnutý zákaz štrajkov a nesúhlas s vládnou politikou bol striktne kriminalizovaný.

Bývalí politici, ktorých strany boli násilne zlúčené s HSĽS, sa začali postupne zoskupovať a budovali organizovaný odboj. Tieto skupiny sa súhrnne označovali ako tzv. občiansky blok. Okrem iných sem patrili aj sociálni demokrati, či evanjelici, ktorí boli nespokojní s privilegovaným postavením katolíckej cirkvi. Občiansky blok sa orientoval na obnovu Československa, pričom vačšina z jeho predstaviteľov sa zameriavala na vytvorenie podmienok pre vznik demokratickej slovenskej autonómie.
Ako jedni z prvých začali organizovaný odboj na Slovensku komunisti. Komunistická strana bola zakázaná a organizovala sa ilegálnym spôsobom. No v štátoprávnej oblasti bola medzi ňou a občianskym blokom neprekonateľná bariéra, lebo neuznávala ani predvojnové Československo, ani jeho demokratický systém, ale presadzovala projekt tzv. sovietskeho Slovenska, čo znamenalo pripojenie Slovenska k Sovietskemu zväzu. Aktivity komunistov boli napr. vydávanie letákov, ilegálnych novín, a taktiež organizovanie štrajkov.

Vláda sa snažila za pomoci rozsiahleho policajného aparátu sledovať všetkých potencionálnych podozrivých. Napr. už v júni 1939 odhalila odbojovú organizáciu Revolučná mládež Slovenska, združujúcu predovšetkým mladých študentov a robotníkov.

Vláda postupne pozatýkala všetky vedúce osobnosti ilegálnej Komunistickej strany a pod policajným dohľadom boli aj všetci výrazní odporcovia HSĽS (bývalí politici).
Spočiatku na Slovensku neexistovali priaznivejšie podmienky pre vznik širokého odboja, a tak odbojová činnosť prebiehala najmä v zahraničí. Mnoho Slovákov vstupovalo do boja na strane protihitlerovskej koalície. Slováci bojovali v rôznych európskych krajinách, napr. generál Rudolf Viest velil Prvej česko-slovenskej divízii vo Francúzsku a v Poľsku bojovali po boku Červenej armády Slováci v 1. česko-slovenskom armádnom zbore pod velením Ľudovíta Slobodu. Ako partizáni bojovali Slováci aj na Ukrajine, ako aj v Bielorusku či v Taliansku. Celkovo bolo Slovákov bojujúcich na strane protihitlerovského bloku viac ako Slovákov bojujúcich na strane Nemecka. Aktívny slovenský odboj mal aj svoju politickú organizáciu. Zastupovali ju napr. Eduard Beneš, ktorý sa snažil o uznanie tejto vlády protihitlerovským blokom, alebo Milan Hodža a Štefan Osuský, ktorí takisto zastupovali Slovensko v zahraničnom odboji. Všetci sa svojimi názormi hlásili k obnove Československej republiky, ale Hodža a Osuský presadzovali väčšiu autonómiu Slovenska, čo bolo predmetom ich nezhôd s Benešom.

Ku koncu roka 1943 hlavní predstavitelia občianskeho bloku a komunistov uzavreli tzv. Vianočnú dohodu a spolu vytvorili hlavný spoločný odbojový orgán – Slovenskú národnú radu (SNR). Občiansky blok v SNR zastupovali Jozef Lettrich, Ján Ursíny a Matej Josko, komunistov Karol Šmidke, Gustáv Husák a Ladislav Novomeský. Hlavným bodom Vianočnej dohody bolo pripravenie ozbrojeného povstania a zvrhnutie diktatúry produkovanej HSĽS.

Slovenská národná rada mala od svojho vzniku jasný hlavný smer krátko zhrnutý takto:

„S cieľom bojovať proti Nemecku vykonajú sa na Slovensku všetky prípravy v armáde, četníctve, hospodárstve a celom občianstve, aby vo vhodnú chvíľu väčšina Slovenska prešla na stranu ZSSR a Spojencov a začala veľký boj proti Nemcom a domácim zradcom. Čo do začiatku vystúpenia boli dve možnosti:

a)Alebo vystúpenie nám bude nanútené pokusom Nemcov vojensky okupovať Slovensko a za tejto situácie každopádne bojovať budeme, i keď boj eventuálne bude veľmi nevýhodný. Preto prípravy sa termínovali krátko, aby sme neboli prekvapení.
b)Počiatok vystúpenia si zvolíme sami, predovšetkým po možnej dohode so ZSSR a po koordinácii našej akcie do plánov Červenej armády vtedy, keď sovietske vojská budú sa dotýkať našich hraníc alebo budú v takom položení, že spojenie našej a sovietskej armády bude fyzicky možné.“

(Úryvok zo správy dr. G. Husáka o prípravách, priebehu a výsledkoch Slovenského národného povstania pre moskovské vedenie KSČ, Bratislava, 1965)

SNR mala postupovať v dorozumení s Česko–slovenskou vládou a celým zahraničným odbojom. Okrem demokratizačných a antifašistických zásad sa vyhlásila aj zásada „rovný s rovným“, podľa ktorej sa mal usporiadať vzťah Čechov a Slovákov v obnovenej Česko–slovenskej republike. Prípravy povstania sa vykonávali vo vojenskom ústredí na čele s podplukovníkom Jánom Golianom, veliteľom štábu pozemného vojska v Banskej Bystrici. Vojenské ústredie spolupracovalo so SNR a bolo poverené Eduardom Benešom. Povstanie bolo pripravované spolu s postupom Červenej armády. V čase priblíženia sa Červenej armády k hrebeňom Karpát, jej mali dve východoslovenské divízie uvolniť vstup na Slovensko a súčasne posádky na západe a juhu mali brániť postupu nemeckých vojsk na Slovensko.

Podmienkou úspechu týchto plánov bola koordinácia akcie so sovietskym velením. 4. augusta 1944 odletel Karol Šmidke do Moskvy, kde sa začalo rokovanie so sovietskym velením. Avšak vojenské ústredie bolo kvôli rýchlo sa odohrávajúcim udalostiam nútené vydať rozkaz k povstaniu ešte pred dokončením príprav. Príčinou bola činnosť partizánskych skupín a miestnych ilegálnych organizácií, ktoré ani vojenské ústredie, ani SNR neboli schopné napriek všetkému úsiliu kontrolovať a usmerniť. Partizánske skupiny vyvíjali rôzne záškodnícke činnosti ako napr. zatarasovenie cestných komunikácií, ničenie mostov, či prepadávanie nemeckých vlakov vezúcich náhradnú muníciu na front. Takto provokovali otvorený nemecký zásah. Zámienku na priamy vojenský zásah dalo Nemecku postrieľanie členov nemeckej vojenskej misie, ktorá sa vracala z Rumunska, na dvore Martinských kasární 28. augusta. Nemecká armáda začala s obsadzovaním Slovenska 29. augusta 1944. Hneď nato vojenské ústredie v Banskej Bystrici odpovedalo večer vydaním dohovoreného hesla posádkam na zaujatie obranného postavenia: „Začnite s vysťahovaním!“ Povstanie sa začalo.

Povstanie bolo verejne oznámené banskobystrickým Slobodným rozhlasovým vysielačom 30. augusta 1944, ktorý zohral pri mobilizácii Slovákov do povstania veľmi významnú úlohu. Povstalci udržiavali proti útokom nemeckej armády súvislé územie na strednom Slovensku po celé dva mesiace (od 29. 8. 1944 do konca októbra toho roku). Jadrom vojenských síl bola Prvá československá armáda, ktorá vzrástla na 60 000 mužov a jej veliteľom bol najprv podplukovník Ján Golian a od 7. októbra generál Rudolf Viest. V partizánskych oddieloch bojovalo zhruba 18 000 mužov. V SNP však bojovali aj príslušníci mnohých iných národov, napr. Česi, Rusi, Ukrajinci, Bielorusi, Francúzi, ale aj Maďari a Nemci. Armáda mala akútny nedostatok tažkých zbraní, ako aj diel, tankov a lietadiel. Množstvo výzbroje a munície padlo do rúk Nemcom na západnom Slovensku, kde organizácia na začiatku povstania zlyhávala. Povstalcov podporovali aj 1. československý stíhací pluk, ktorý priletel zo Sovietskeho zväzu, a tiež 2. československá paradesantná brigáda. Spojenecké lietadlá s muníciou a výzbrojou pristávali na letisku Sliač.

Najtvrdšie boje sa odohrávali v horách a horských priesmykoch. Nemci s takýmto tvrdým odporom nerátali, a preto museli postupne posilňovať aj svoje letecké sily nad územím Slovenska. SNP je tak významné aj preto, že spolu s prevratom v Rumunsku viazalo značné nemecké vojenské sily, a tak oslabilo pozíciu Nemecka v stredoeurópskom priestore. Boje boli zo strany povstalcov prevažne bojmi obrannými. Najtvrdšie boje prebiehali v oblastiach okolo Strečna, Vrútok, Martina, Zvolena, Hronskej Dúbravy, Banskej Štiavnici, Hornej Nitry a Telgártu.

Aj napriek veľkému odporu vojakov a partizánov sa nemeckej armáde podarilo postupovať stále ďalej. Mohutná ofenzíva proti povstalcom sa začala 17. októbra z Maďarska. 27. októbra padlo centrum povstania - Banská Bystrica. Časť povstaleckých vojsk sa dostala do zajatia, medzi nimi aj Ján Golian a generál Rudolf Viest, ktorí boli neskôr popravení v Nemecku. Časť armády sa pridala k partizánom, ktorí vytvorili 17 brigád a 22 oddielov, spolu asi 13 500 bojovníkov.

Na povstaleckom území sa chopila moci SNR. 1. septembra vydala deklaráciu, v ktorej vyhlásila obnovenie Česko–slovenskej republiky, ako demokratického štátu s novým, spravodlivým národnostným a sociálnym usporiadaním. SNR sa deklaráciou prihlásila k protifašistickej koalícii a zaviazala sa obnoviť Česko-Slovensko, ale už ako federatívny štát. Takisto bol vytvorený aj tzv. Zbor povereníkov, predstavujúci povstaleckú vládu.

Myšlienku vytvorenia Česko-Slovenska ako federatívneho štátu musela rešpektovať aj vládna delegácia vyslaná z Londýna do Banskej Bystrice a hoci nerád, aspoň dočasne aj prezident Eduard Beneš.

Po potlačení povstania nastalo na Slovensku obdobie tvrdého teroru. Všetci, ktorí sa zapojili do povstania a nepodarilo sa im ukryť, boli vystavení teroru jednotiek SS a Pohotovostným oddielom Hlinkovej gardy.

Mnohé dediny a horské osady boli vypálené a dolapení povstalci boli buď odvlečení do koncentračných táborov, alebo na mieste popravení. Celkový počet popravených predstavuje zhruba 5 000 obetí.

Židia sa začali opäť posielať do vyhladzovacích táborov. Bratislavská vláda postupne stratila kontrolu nad krajinou. Všetko bolo v rukách okupačnej nemeckej armády. Nová vláda na čele so Štefanom Tisom, ktorú prezident Jozef Tiso vymenoval 5. septembra, sa iba nečinne prizerala akciám nemeckých jednotiek.

No koniec vojny sa už nezadržateľne blížil. Červená armáda a 1. československý armádny zbor prekročili 6. októbra 1944 Dukliansky priesmyk a vstúpili na územie Slovenska. Prvý ukrajinský front a Prvý československý armádny zbor postupovali zo severovýchodu, 4. ukrajinský front z východu a 2. ukrajinský front spolu s rumunskou armádou od juhovýchodu. Postup spojencov značne sťažoval hornatý terén, napokon však vytlačením nemeckých vojsk z Bratislavy 4. apríla 1945 bola väčšina slovenského územia oslobodená, ale vojna sa na slovenskom území definitívne skončila až začiatkom mája. Prezident Jozef Tiso emigroval do Rakúska. Eduard Beneš 3. apríla priletel z Moskvy do Košíc a 5. apríla nová vláda, menovaná Benešom, vyhlásila program známy ako Košický vládny program.