Bezprostredne po ukončení vojny v októbri 1918 a po rozpade rakúsko-uhorskej monarchie z viacerých príčin nedošlo k pripojeniu Prešova (podobne ako časti Slovenska) k novému štátu-Česko-Slovenskej republike.

Hlavná ulica na začiatku 20. storočia. V popredí fotoateliér K. Divalda, vpravo budova pošty

Až do konca roku 1918 mala ešte pomerne veľkú moc a vplyv v meste, ako aj v celej župe, pobočka Maďarskej národnej rady, konštituovaná po revolúcii 31. októbra. Tá sa, pokiaľ to všeobecný chaos dovoľoval, usilovala dodržiavať líniu novej budapeštianskej vlády Michala Károlyiho, ktorá sa dištancovala od vojny i panovníka a proklamovala premenu Uhorska na demokratických princípoch pri zachovaní jeho územnej celistvosti. Pre svoju politiku sa vláda od začiatku snažila získať predstaviteľov nemaďarských národností a sľubovala im federalizáciu krajiny. V Prešove našli tieto myšlienku odozvu predovšetkým v radoch pro- maďarsky orientovanej východoslovenskej a rusínskej inteligencie. Začiatkom novembra 1918 došlo v meste k vytvoreniu Východoslovenskej národnej rady, ktorá "v mene východoslovenského ľudu" vyjadrila podporu politike Károlyiho vlády a vystúpila proti rozdeleniu Uhorska. V projektoch ministra pre národnosti Oskara Jásziho sa mal Prešov stať centrom väčšej slovenskej samosprávnej oblasti. Tieto snahy ukončilo až obsadenie mesta československým vojskom v posledných dňoch decembra 1918. Obsadzovanie prebehlo bez incidentov a členovia Maďarskej národnej rady dobrovoľne odovzdali moc novým štátnym orgánom.

V Prešove okrem Maďarskej národnej rady vznikla v novembri 1918 aj Karpatoruská národná rada, ktorá reprezentovala záujmy východoslovenských Rusínov. Spočiatku krátko uvažovala o kultúrnej autonómii pre uhorských Rusínov, potom vyšla s iniciatívou na vytvorenie samostatného štátneho útvaru Karpatskej Rusi, ktorý mal zahŕňať aj územie dnešného Zakarpatská, ale už v decembri 1918 sa priklonila k myšlienke pričlenenia územia obývaného Rusínmi k Československej republike. Jej predseda Anton Beskid (1855-1933) bol menovaný za člena československej delegácie na parížskych mierových rokovaniach a tu sa rozhodne zasadzoval proti zachovaniu integrity Uhorska v pôvodnej podobe, teda i s územím Slovenska a územím Podkarpatskej Rusi.

V Solivare sa hneď po prevrate konštituovala Slovenská národná rada, ktorá v krátkom čase nadviazala kontakt s ústrednou martinskou Slovenskou národnou radou a v mene slovenského obyvateľstva v Šariši žiadala o urýchlenú pomoc a pripojenie východoslovenských stolíc k ČSR. Jej členovia rázne vystúpili proti Východoslovenskej národnej rade a najmä proti Slovenskej ľudovej republike, ktorú v Košiciach 11. decembra 1918 vyhlásil župný úradník Viktor Dvorčák (Dvorcsák, 1878-1943). Slovenská ľudová republika totiž žiadala Maďarskú republiku, aby ju vzala "pod svoje ochranné krídla". Inými slovami, požadovala zotrvanie východného Slovenska, a teda aj Prešova, v Maďarskej republike. Solivarská Slovenská národná rada prinútila V. Dvorčáka vzdať sa funkcie prezidenta Slovenskej ľudovej republiky a koncom roku 1918 emigrovať do Budapešti.

Bergerova kaviareň na Hlavnej ulici

Československá štátna moc musela v meste od začiatku zápasiť s početnými ťažkosťami. Vážny problém predstavoval absolútny nedostatok vhodných kvalifikovaných osôb, verných novému režimu. Väčšina inteligencie, úradníkov, polície a dôstojníkov bola totiž maďarskej národnosti alebo promaďarsky zmýšľajúca a nerada sa zmierovala s novou spoločenskou realitou. Takisto nižšie vrstvy, trpiace povojnovým rozvratom hospodárstva, sa k novej štátnej moci správali rezervovane a vzor videli skôr v susednom Maďarsku, kde v marci 1919 došlo k nastoleniu komunistickej vlády. Keď potom maďarská Červená armáda počas protiofenzívy proti československému vojsku 8. júna 1919 obsadila Prešov, s nádejou ju vítali robotníci i maďarské (resp. promaďarské) stredné vrstvy.

Pod vplyvom týchto udalostí sa aktivizovalo domáce ľavicové hnutie, a tak v krátkom čase došlo opäť k výmene štátnej moci. Prešov sa vtedy stal dokonca miestom ustanovenia nového štátu, Slovenskej republiky rád, ktorá bola vyhlásená 16. júna 1919 z balkóna radnice. Nová republika bola bytostne spätá s Maďarskou republikou rád a s prítomnosťou maďarskej Červenej armády. Zanikla po odchode jej jednotiek z východného Slovenska koncom júna 1919. V miestnom slovenskom obyvateľstve nezískala podporu, pretože ju vnímalo ako znovunastolenie maďarského panstva. Aj keď Slovenská republika rád, na čele ktorej bol český komunista Antonín Janoušek (1877-1941), prijala niektoré opatrenia sociálneho charakteru, používanie prevažne maďarského jazyka len potvrdzovalo obavy Slovákov z obnovenia veľkého Uhorska.

V prvých júlových dňoch obsadilo mesto opäť československé vojsko. Po krátkom období štatária a konsolidácie bol zakrátko obnovený pokoj a Prešov sa stal riadnou súčasťou Československa. Nedostatok lojálneho úradníctva a inteligencie nahradili osoby z iných krajov Slovenska, hlavne však z Čiech. Tí po odchode časti Maďarov (vojsko, polícia, úradníci, učitelia) výrazne posilnili slovenský charakter mesta a umožnili dovtedy nebývalý rozvoj všetkých sfér slovenského národného života.

V medzivojnovom období bol Prešov okresným sídlom, stredne veľkým mestom, kde podlá údajov z r. 1930 žilo 21 775 obyvateľov. Za posledných 10 rokov zaznamenal takmer 25% nárast obyvateľstva a veľkými zmenami prešla aj jeho národnostná štruktúra. Väčšina (74,5%) patrila vtedy už občanom tzv. československej národnosti, za nimi nasledovala národnosť židovská (7,8%) a nemecká (4,3%). Počet Maďarov klesol na 937 (4,3%) a z väčších národností boli za nimi iba Rusíni a Rusi (2,5%).