Macedónia bola pôvodne nezávislým štátom v rámci antického Grécka. Ostatné mestské štáty nemali vysokú mienku o jej kultúre, ktorú pokladali za nízku. Napriek tomu kráľ Filip II. Macedónsky (vládol 359 – 336 pred Kr.)vytvoril silnú armádu a v bitke pri Chaironei roku 338 porazil spojené vojsko Atén a Téb. Stal sa tak najsilnejším vládcom v celom Grécku. V čase príprav invázie do Perzskej ríše ho zavraždil člen jeho vlastnej osobnej stráže.
Na uvoľnený trón zasadol Filipov syn Alexander III., známy ako Alexander Veľký (vládol 336 – 323 pred Kr.). Roku 334 porazil Peržanov v bitke na Granaikose, dobyl mesto Týros vo Fenícii a vtiahol do Egypta, kde ho vyhlásili za faraóna.
Alexandrovým snom bolo vytvoriť nadnárodnú grécko-perzskú ríšu a svojich podriadených nabádal, aby si za manželky brali perzské ženy. Sám si za manželku zvolil perzskú princeznú Roxanu. So svojím vojskom tiahol stále ďalej na východ. Po dosiahnutí rieky Indus roku 326 pred Kr. ho vyčerpané vojsko donútilo obrátiť sa nazad. Alexander zomrel na ťažké horúčky v Babylone vo veku 33 rokov. Vďaka Alexandrovým výbojom sa helenistická (grécka) kultúra rozšírila po celom východnom Stredomorí a západnej Ázii. Alexandrovými následníkmi boli jeho najvyšší generáli – Seleukovci v Malej Ázii a Ptolemaiovci v Egypte. Ich dynastie vládli viac než 200 rokov. Napriek tomu bola ríša oslabená rozdelením a vnútornými rozpormi. Nakoniec roku 146 pred Kr. dobyli Macedóniu Rimania a krajina sa stala rímskou provinciou.