Am 5.10.1937 hielt er als Reaktion auf die Entstehung faschistischer Staaten in Chicago die ,,Quarantäne-Rede", in der er sagte, dass gegen die ,,Epidemie der Rechtlosigkeit" keine Neutralität möglich sei und das solche Staaten unter Quarantäne zu stellen sind (Wirtschaftsboykott, Bündnislosigkeit). Daraufhin wurde ein neues Neutralitätsgesetz verabschiedet, das die Lieferung an kriegsführende Staaten auf der Basis von ,,cash and carry" (frei übersetzt: Bezahle und nimm´s mit) möglich machte. Seitdem 1938 durch das Münchner Abkommen das Sudetenland an Deutschland überging und die Gefährlichkeit Deutschlands wiederholt erkennbar wurde, rüsteten die USA wieder auf. Ab 1939 wurde das Neutralitätsgesetz zugunsten von Großbritannien und seiner Verbündeten wieder abgebaut. 1940 wird er zum dritten Male gewählt. Im Januar 1941 führt er die ,,Vier Freiheiten" an: Die Freiheit der Rede und Meinung, des Glaubens und der Freiheit von Not und von Furcht. Der im März 1941 beschlossene Lend Lease Act (=Leih- und Pachtgesetz) ermächtigt den Präsidenten auch dann Kriegslieferungen an die Alliierten zu senden, wenn diese nicht sofort bezahlen können. Am 7.12.1941 überfallen die Japaner Pearl Habor und die Bereitschaft zum Krieg überwiegt im Volk, sodass am 8.12.1941 die Kriegserklärung an Japan kommt, gefolgt von der Kriegserklärung an Deutschland und Italien am 11.12.1941.