V Gordione preťal uzol, s ktorým si nik nevedel poradiť, a tým si otvoril cestu k definitívnemu dobytiu Ázie. Roku 333 pred naším letopočtom sa stretol na Isse s Veľkým kráľom a prinútil ho k bezhlavému úteku.
Alexander túžil po rozbití nadvlády Peržanov nad námornými cestami. Zmocnil sa teda sýrsko – feníckych miest: v auguste 332 pred naším letopočtom, po sedemmesačnom obliehaní, padol Tyros a hneď nasledovala Gaza. Odtiaľ postupoval do Egypta, kde ho vítali ako osloboditeľa. V Memfise sa nasadil dvojitú korunu, v oáze Siwa dostal boží príkaz vládnuť a roku 331 pred našim letopočtom založil Alexandriu. Stal sa pánom mora a keďže si bol úplne istý Egyptom, prekročil Eufrat a Tigris. V Gaugamelách rozdrvil obrovskú Dareiovu armádu Peržanov, ktorí si doviedli na pomoc vozy a slony. Vstúpil do Babylonu a obetoval tam miestnemu bohu Mardukovi, aby si vyslúžil uznanie ako pán štyroch svetových strán. Pokračoval dobytím Súz a Persepolisu, ktoré vypálil a vyraboval. Vnikol do Pasargád, kde si uctil Kýrov hrob. Ovládol Irán a pokračoval v prenasledovaní Dareia. Po jeho smrti mu ako dedič Achajmenovcov vystrojil veľkolepý pohreb. Potom sa obrátil na východ a napriek nehostinným podmienkam a aktívnemu odporu niektorých miest tu násilne presadil svoju vládu. Roku 327 pred naším letopočtom vymedzil hranice svojej ríše v Iaxarte. Nový sen o ovládnutí celého vtedy známeho sveta ho nútil postupovať až k rieke Indus. Roku 326 pred naším letopočtom na Hydaspe rozprášil indickú armádu aj s jej slonmi a dostal sa až k Hyfázam. Jeho vojsko bolo už na hranici vyčerpania a odmietlo pokračovať až k rieke Gande. Úspešné dobyvateľské ťaženie s početne neveľkou armádou (40000 mužov na začiatku, 120000 mužov v Indii), bolo dielom neúnavného veliteľa a výborného stratéga. Bolo tiež svedectvom o geniálnom organizátorovi.
Ríša spočiva na absolútnej autorite panovníka, jej pilierom bola armáda, v ktorej sa nachádzali Gréci, Macedónčania a Orientálci. Alexander riadil svoju ríšu s obdivuhodnou diplomaciou, každej satrapii ponechal jej zvyky a jazyk. Dôsledkom jeho politiky bolo splynutie Grékov s barbarmi podľa princípu rovnocennosti všetkých ľudských jedincov. Symbolom tohto ideálu boli sobáše v Súzach roku 324 pred naším letopočtom, kde si kráľ, jeho velitelia a 10000 vojakov vzalo za manželky perzské ženy. Na celom územíi ríše založil asi tridsať Alexandríi, ktoré boli prostriedkami helenizácie Orientu. Helenizácia prebiehala vďaka šíreniu gréckej kultúry, najmä výučbou gréčtiny.