Odišiel za svojím snom zjednotiť Východ so Západom a do svojej vlasti sa už nikdy nevrátil. V ďalekom Babylone pokojne očakávali votrelca. Predpokladali, že s mladým, naskúseným panovníkom si ľahko poradia aj satrapovia. Alexander mal z chybného odhadu znovu úžitok a svetová veľmoc na ňom stroskotala. Už pri Graniku, neďaleko pobrežia, odstránil oddiel satrapov z cesty a získal tak nadvládu nad celou Malou Áziou. Oslobodil grécke mestá v Jónii, kde ustanovil demokratické vlády. Dal sa na pochod do vnútrozemia a v Gordii rozlúštil záhadu gordického uzla: veštba predpovedala panstvo v Malej Ázii tomu, kto rozviaže veľmi zložitý uzol, ktorý spájal jarmo s ojom voza, chráneného v Diovom chráme. Alexander ho razom rozťal mečom a dokázal tak istú pravdivosť proroctva. Prekročil Taurus a v legendárnej bitke pri meste Issos porazil vojsko kráľa Dareia III. napriek početnej prevahe protivníka. Pri bitke plnej taktických manévroch, ktorými Alexander ukázal svoju genialitu stratéga, kráľ Dareios stratil nervy a utiekol do Babylonie, zanechajúc na bojisku všetok svoj majetok, vojsko i rodinu. Alexandrovým najbližším cieľom bol Egypt, no pretože sa však obával akcií v zázemí za chrbtom, najprv si podrobil Sýriu a Palestínu a až potom prenikol do Egypta až do Lýbijskej púšte ku chrámu Amona. Egyptskí kňazi ho pomenovali „božím synom“, titulom, ktorý bol vyhradený len faraónom. Roku 331 založil nové hlavné mesto Alexandriu, ktoré sa stalo oporným bodom helenistickej kultúry. Uskutočňoval rôzne vedecké expedície, medziiným i na zistenie príčiny nílskych záplav. Zistili, že príčinou sú letné dažde na Etiópskej vysočine. Všetky správy posiela svojmu učiteľovi Aristotelovi, ktorého si stále nesmierne váži. Ešte v tom istom roku znova postúpil do Perzie, prekročil Eufrat a Tigris a pri Gaugamele druhý krát definitívne porazil Dareiove vojská, obsadil Babylóniu a Susu, osobne vstúpil do Perzepolisu, ktorý potom vypálil. Potlačil sprisahanie macedónskych šľachticov a dal popraviť perzského generála Bessa, ktorý zvrhol z trónu a zabil Dareia. Vyprava proti Perzii sa mohla považovať za skončenú a od tej chvíle mu dejiny udelili titul „Veľký“. Okolo jeho postavy sa začal šíriť mýtus neporaziteľnosti a sláva. Jeho ľudí fascinoval vo vojne šialene odvážny, osobne statočný mladý muž, obdarený charizmatickou autoritou vladára. A predsa bol celkom ľudský. Nebol mu cudzí žiadny cit ani pohnútka. Záchvaty príšernej krutosti sa striedali so sentimentálnymi depresiami. No on stále nebol spokojný s tým,čo dosiahol. Pripravil ďaľšiu výpravu, s ktorou ešte raz tiahol na východ.