Guevara bol marxista a čítal veľa Lenina, ale odmietol vstúpiť do komunistickej strany a týmto rozhodnutím stratil možnosť zastávať miesto vládneho lékára a bol bez peňazí. Žil s Hildou Gadeaovou, marxistkou indiánskeho pôvodu, ktorá radikalizovala jeho politické vzdelanie, starala se o neho a zoznámila ho s Nicom Lopezom, jedným zo zástupcov Fidela Castra. V Guatemale videl CIA a ich prácu ako hlavných agentov kontrarevolúcie a bol utvrdený vo svojom názore, že revolúcie môže byť učinená len ozbrojeným povstaním. Keď Arbenzova vláda padla, Guevara odišiel do Mexico City (1954), kde pracoval vo Všeobecnej nemocnici. Hilda Gadeaová a Nico Lopez sa k nemu pripojili. Stretol sa a bol okúzlený Raulom (brat Fidela) a Fidelom Castrom, vtedy politickými emigrantmi, a rozpoznal, že vo Fidelovi našiel vodcu, ktorého hľadal...

Pripojil sa k ostatným Castrovým nasledovníkom na farme, kde kubánski revolucionári podstupovali pod vedením kapitána španielskej republikánskej armády (Alberta Bayo - autor Ciento cincueto preguntas a un guerrilleo, Havana 1959) tvrdý kurz profesionálneho tréningu v guerillovskom štýle vojny. Bayo nestaval len na svojich skúsenostiach, ale učil sa i od Mao Ce-tunga. "Che", ako bol teraz Guevara volaný (tato prezývka je talianského pôvodu a znamená: brat, kámoš; alebo španielskeho pôvodu: “Che” znamená pozdrav), bol jeho hviezdným žiakom a stal sa vodcom triedy. Vojnové hry na farme však prilákaly pozornosť polície. Všetci Kubánci (i Che) boli zatvorení, po mesiaci však boli prepustení (jún, 1956). Keď vpadli na Kubu, Che je následoval, najprv ako doktor, čoskoro však ako dôstojník revolučnej armády. Bol najagresivnejší, najchytrejší a najúspešnejší zo všetkých guerillových veliteľov (a tiež najvážnejšie bral otázku sprostredkovania leninského vzdelania svojim mužom). Tri dni po vylodení bol Ernesto pri útoku vojakov postrelený do krku, za to že nezomrel vďačí iba odvahe svojho priateľa, ktorý ho napriek jeho žiadosti nenechal umrieť. Pri útoku bola jeho skupina rozprášená a prišli o všetky zásoby. Po niekoľkých dňoch blúdenia, keď nevedeli čo sa stalo s ostatnými partizánmi sa spojili so guerrilovou skupinou Camila Cienfuegosa. Castrovi sa napokon podarilo zjednotiť všetkých bojovníkov, ktorých bolo už len 40 z vyše 90., ktorí sa vylodili na Kube. Trvalú základňu si založili v pohorí Sierra Maestra, odkiaľ podnikali svoje útoky na vojenské ciele, Che na toto obodobie vzpomína: "Boli to šťastné dni a hodiny". Fidel Castro sa ho rozhodol vymenovať za majora (čo bola najvyššia hodnosť povstaleckej armáde) a poveril ho zriadením novej guerrilovej základne.