K jeho formálnej roztržke so sovietským komunizmom došlo, keď preniesol prejev v Organizácii pre Afro-Ázijskú solidaritu v Alžírsku, v ňom obvinil Sovietský zväz čoby "tichého spoluvinníka imperializmu", pretože ZSSR neobchoduje výhradne s komunistickým blokom a neposkytuje nezištne pomoc rozvojovým socialistickým krajinám. Tiež napadol sovietskú vládu pre jej politiku koexistencie a pre revizionizmus. Inicializoval Trikontinentálnú konferenciu za účelom uskutočniť program spolupráce v oblasti revolúcií, vzbúr a guerillových operácií v Afrike, Ázii a Južnej Amerike. Na druhú stranu, po polovičných pokusoch dôjsť k nejakému druhu dohody s USA, napadol, ako kubánsky zástupca v OSN, Severnú Ameriku pre jej chtivé a neúprosné imperialistické aktivity v Latinskej Amerike.

Jeho nekompromisnosť ako voči kapitalistickej, tak i komunistickej vládnucej triede donútila Castra zbaviť sa Guevary (1965), nie oficiálne, ale v skutočnosti. Po niekoľkých mesiacoch bol jeho pobyt zahalený tajomstvom a jeho smrť bola opradená mnohými povesťami. Žil v rôznych afrických krajinách, menovite v Belgickom Kongu mapoval možnosti obrátenia kinhašského povstania v komunistickú revolúciu pomocou guerillovskej taktiky v kubánskom štýle. Vrátil sa na Kubu vycvičiť dobrovoľníkov pre tento zámer a viedol jednotku 120 Kubáncov v Belgickom Kongu. Jeho muži si viedli dobre, narozdiel od kinshašských povstalcov, ktorí boli proti belgickým žoldierom k ničomu, a preto Che na jeseň 1965 poradil Castrovi stiahnúť kubánsku pomoc. V októbri 1966 odchádza z Kuby pod fingovanou totožnosťou a s falošným venezuelským pasom do Bolívie. Tu za rozhodol vytvoriť novú guerrillovú skupinu zloženú hlavne z Kubáncov a pár Bolívijčanov. Začal pretvárať na skutočnosť svoju túžbu na vývoz revolúcie do krajín Latinskej Ameriky. Ešte pred Ernestovým príchodom zakúpili jeho priatelia malú farmu, z ktorej vybudovali hlavný stan. Tiahlo mu už na štyridsiatku a jeho fyzické kondícia bola mizerná. Na dennom programe mal prejavy pred mužstvom, v ktorých ich burcoval k väčšiemu nasadeniu. Viedol hodiny histórie, politickej ekonómie, matematiky. 1. februára 1967 opúšťajú tábor a chystajú sa na pochod, každý partizán nesie dvadsaťpäť kíl nákladu. Vo februári vrcholí obdobie dažďov, pôda bola rozmočená, skupine došli potraviny, hliadky blúdili. Miestny obyvatelia chovali k partizánom nepriateľské postoje. 20. marca sa zbedačená skupina vrátila späť do tábora, tu ich však čakalo prekvapenie, keď predtým tábor objavila armáda a povstalci prišli o všetky zásoby a dokumenty. Začiatkom apríla rozdelil svoju skupinu na dve časti a vyrazil na ďalší pochod. Vtedy Spojené štáty vyslali do Bolívie "zelené barety", Che sa potešil, dúfal, že vytvorí nový Vietnam.