Syn xavérskych šľachticov cítil spočiatku veľký odpor pri ošetrovaní ťažko postihnutých, ale silou vôle a svojho zasvätenia vedel vykonať aj hrdinské skutky obetavosti a sebazaprenia.
Keďže pre napätie medzi Benátkami a Turkami nebolo možné v tom roku odplávať do Svätej zeme, František a ostatní členovia skupiny sa rozišli po severotalianskych univerzitných mestách, kde s úspechom kázali a poskytovali iné duchovné služby.
V apríli 1538 sa zišli všetci spoločníci Ignáca Loyolského v Ríme, kde popri apoštolskej a charitatívnej činnosti spolupracovali so svojím duchovným vodcom na konečnom programe ďalšieho spoločného života. Vznikla tak jezuitská rehoľa nazvaná Spoločnosť Ježišova, ktorú schválil pápež Pavol III. v septembri 1939 ústne a o rok neskôr aj písomne bulou Regimini militantis Ecclesiae.
Avšak záujem o prácu novej rehole sa prejavil ešte prv ako bola schválená. Tak portugalský kráľ Ján III. požiadal na začiatku roku 1540 Ignáca Loyolského, aby mu uvoľnil niektorých svojich spoločníkov do indických misií, kde mali Portugalci svoje dŕžavy. So súhlasom pápeža Pavla III. Ignác vybral na túto úlohu Portugalca Šimona Rodriguesa a Františka Xavérskeho. Nádejní misionári odišli z Ríma v marci 1540 a do Portugalska prišli v júni, keď už lode do Indie toho roku odplávali. Na ďalšiu výpravu bolo treba čakať rok. Za ten čas misionári účinkovali v Portugalsku, a to tak úspešne, že kráľ si ponechal Rodriguesa natrvalo v Portugalsku. Do Indie odchádzal v apríli 1541 František Xavérsky s dvoma novými spolubratmi. Pre prácu v misiách dostal František široké právomoci a hodnosť apoštolského nuncia. No navonok sa nelíšil od iných jednoduchých kňazov. Vždy dôsledne zachovával chudobu, ktorú sľuboval ako rehoľník.
Cesta okolo Afriky trvala trinásť mesiacov a bola veľmi dramatická. Do Goy, hlavného mesta portugalských kolónií v Indii, prišli 5. mája 1542.
Dlhá cesta loďou, ako aj zastávky v Mozambiku a na ostrove Sokotre boli akýmsi úvodom do Františkovho misionárskeho účinkovania na Ďalekom východe. K tomuto účinkovaniu patrili výčiny tropického počasia, poskytovanie pomoci chorým a zomierajúcim, privádzanie kresťanov k príkladnejšiemu životu a poučovanie pohanov o pravdách kresťanskej viery.
Mesto Goa na západnom indickom pobreží bolo občianskou i cirkevnou metropolou portugalských kolónií na Ďalekom východe. Spočiatku mal František z tohto mesta dobrý dojem: videl kostoly, kláštory a rozličné vonkajšie prejavy nábožnosti. Ale keď sa bližšie zoznámil s tamojším každodenným životom, bol prekvapený mravnou nízkosťou európskych kolonizátorov a všestrannou biedou domorodcov. Povzbudzoval miestnych duchovných k väčšej horlivosti v osobnom živote i duchovnej službe a sám sa im usiloval dať čo najlepší príklad. Navštevoval chudobných, chorých a väzňov a snažil sa im pomôcť. Veľa času venoval vyučovaniu detí a dospelých v kresťanskej viere.
Keď v civilizačnom a duchovnom centre bola taká situácia, František si ľahko mohol domyslieť, že v odľahlých častiach tejto veľkej krajiny je situácia omnoho horšia.