Dozvedel sa, že na Rybárskom pobreží v južnej Indii žili tisíce pokrstených bez akejkoľvek duchovnej pomoci. Asi 20 tisíc sa ich dalo pokrstiť osem rokov predtým, keď ich Portugalci ochránili pred nájazdmi moslimov. Potom však ostali ponechaní sami na seba. Keď sa Františkovi v septembri 1542 naskytla možnosť, odplával do južnej Indie. Tam sa začala jeho veľká misia, ktorá mu zaslúžila meno apoštola Ďalekého východu.
Medzi primitívnymi rybármi a lovcami perál na juhovýchodnom indickom pobreží František zistil, že tamojší domorodí "kresťania" vedia o svojom kresťanstve iba to, že sú pokrstení. Preto najprv s pomocou tlmočníkov preložil najdôležitejšie modlitby, vyznanie viery a katechizmové poučky do tamojšieho jazyka. A potom sa v tropickej horúčave vydal na cestu od osady k osade ako kňaz, učiteľ, lekár, sudca a neraz aj ako smelý obranca utláčaných proti svojvôli pohanských kráľov a kresťanských kolonizátorov. Na viacerých miestach založil školy, vybudoval kostoly a po patričnej príprave pokrstil tisíce dospelých i detí.
Okrem juhovýchodného pobrežia pôsobil aj na ostrove Manar a na juhozápadnom pobreží v Travancore, kde pokrstil vyše 10 tisíc rybárov. Prorocky smelé vystupovanie a mimoriadne uzdravenia, ktoré sprevádzali jeho účinkovanie, mu získali povesť Božieho muža a divotvorcu.
Františkove nadľudské výkony ani zďaleka nestačili na zvládnutie čo len základných úloh v nezmernej misii. Preto neúnavne volal pomocníkov z Indie aj z Európy. Postupne prichádzali, ale bolo ich málo na také veľké misijné pole. V januári 1544 poslal do Európy rozhorčený list, v ktorom okrem iného písal: "Mnohí sa tu nestanú kresťanmi iba preto, lebo chýbajú hlásatelia evanjelia. Často mi príde myšlienka ísť do vašich škôl, najmä na parížsku univerzitu, a tam na Sorbone ako bez rozumu privolávať tým, čo majú viac vedy ako dobrej vôle: Koľko duší ide do zatratenia namiesto do spásy vašou nedbanlivosťou!" List vyvolal veľkú ozvenu a v nejednom mladom mužovi zapálil misijné povolanie.
Medzitým sa Xavér dozvedel od istého Portugalca, že dvaja králi v Makassare na ostrove Celebes sa zaujímali o kňazov, ktorí by poučili ich ľud v kresťanskej viere a pokrstili ho. František dlho nerozmýšľal. Misii v južnej Indii dal dvojročným účinkovaním solídne základy. Ponechal v nej svojich pomocníkov, aby pokračovali v misijnom diele. A on sa v auguste 1545 vydal ďalej na východ.
Na konci septembra pristál v meste Malake na Malajskom polostrove. Tam sa dozvedel, že už akýsi kňaz šiel do Makassaru.