Preto ostal do konca roka v Malake, kde účinkoval medzi kresťanmi i pohanmi a pripravoval sa odcestovať na vzdialené ostrovy Moluky. Na Nový rok 1546 sa vydal na cestu, ktorou posunul hranice svojho účinkovania o ďalších tritisíc kilometrov na východ. Vyše roka pôsobil na Molukách v portugalských posádkach i medzi domorodými obyvateľmi. Tri mesiace účinkoval medzi ľudožrútmi na ostrovoch Moro, kde bol vo dne v noci v nebezpečenstve smrti. Misionára, ktorý sa tam pokúšal pracovať pred ním, zabili. Františka neodstrašovalo nebezpečenstvo; iba sa tým viac odovzdal do rúk Božej prozreteľnosti. Vo dne pracoval, v noci sa modlil. Napokon dosiahol obdivuhodné úspechy, o ktorých s radosťou písal svojmu predstavenému do Ríma.
V júni 1547 sa František vrátil do Malaky, odkiaľ poslal troch misionárov na Moluky, aby tom pokračovali v jeho práci. Potom sa venoval dušpastierskej práci v tomto prístave, ktorý bol dôležitým oporným bodom a bránou na Ďaleký východ.
V decembri toho istého roku mu istý známy kapitán lode predstavil troch Japoncov. Bol to muž menom Anjiro (Anžiro) s dvoma sluhami. Muž v Japonsku kohosi zabil a utekal pred pomstou. Európania objavili Japonsko iba niekoľko rokov predtým. Z Anjirovho a kapitánovho rozprávania František vyrozumel, že Japonci sú kultúrne vyspelí a doteraz nič nepočuli o kresťanstve. Xavér to pochopil ako dôležitú výzvu pre svoje misionárske zámery. Rozhodol sa, že ta pôjde. Len sa chcel čo najlepšie pripraviť na toto dôležité podujatie.
Najprv sa odobral do Goy, aby zaevidoval všetky novosti z Európy a aby usporiadal a zabezpečil doteraz vykonanú misijnú prácu v tejto časti sveta. S pomocou portugalského miestodržiteľa a spolubratov, ktorí medzitým prišli z Európy alebo vstúpili do rehole v Indii, založil rehoľné domy a misijné stanice v Perzii, Indii, Malajsku a na Molukách.
Medzitým sa traja Japonci dôkladne oboznámili s kresťanskou vierou a na Turíce v máji 1548 prijali z rúk goánskeho biskupa krst. Anjiro dostal meno Pavol, kým jeho spoločníci prijali kresťanské mená Ján a Anton. Anjiro-Pavol pomohol Františkovi pripraviť najdôležitejšie modlitby a katechizmové otázky v japonskej reči.
Konečne na Kvetnú nedeľu 14. apríla 1549 sa vydali na ďalekú cestu. Františka Xavérskeho sprevádzal okrem troch Japoncov jezuitský kňaz Cosmas de Torres a rehoľný brat Juan Fernandez. Výprava niesla so sebou odporúčajúce listy od portugalského miestodržiteľa a bohaté dary pre veľmožov v neznámej krajine. Portugalská loď však priviezla misionárov iba do Malaky. Odtiaľ sa im podarilo dostať ďalej len na menšej čínskej lodici.