No Leonardo stratil o Florenciu záujem.

S Monou Lisou a ďalšími obrazmi odchádza do Milána, tentoraz do francúzskych služieb. Za päť rokov milánskeho pobytu realizoval len malú časť svojich plánov. Prehĺbil svoje anatomické štúdiá a zaoberal sa teóriou maliarskej tvorby. Definitívne sa rozlúčil so svojim snom, že by človek mohol lietať. A vedľa toho vedie spory o dedičstvo po otcovi a strýkovi s celým húfom nevlastných súrodencov. V roku 1513 sa objavuje na dvore pápeža Leva X., ale pápež má svojho obľúbeného maliara Raffaela, a preto po krátkej dobe prijíma bez veľkého váhania ponuku nového francúzskeho kráľa Františka I. a so svojim žiakom, Francescom Melzim, sa naposledy sťahuje. Francúzsky dvor si zastaralého maliara veľmi váži. Rovnako ako v Miláne režíruje veľkolepé dvorné slávnosti a uzavrel svoje anatomické dielo. Sám priznával, že skúsenosti k napísaniu získal z pitvy najmenej tridsiatich ľudí.
Umrel 2. mája 1519 v zámku Cloux pri Amboise, mal šesťdesiatsedem rokov. Leonardo umieral sám, pri posteli stál iba verný Francesco Melzi. Na poslednej ceste ho odprevádzali chudobní, pre ktorých prikázal hádzať mince.