Tomasso de´ Cavalieri sa oženil, do roka sa mu narodil prvý syn a krátko na to umrel pápež Pavol III. Michelangelo dokončoval fresku a pokračoval v tesaní Snímania z kríža, ktoré chcel mať na vlastnom hrobe. Novým pápežom sa stal Július III., ktorý Michelangela podporoval a poveril ho, aby na stavbe Chrámu sv. Petra pracoval ako hlavný architekt aj naďalej.
Keď Michelangelo dokončoval Snímanie z kríža, narazil na Kristovom predlaktí na smirok – chybu mramoru a od zlosti niekoľkokrát silno udrel po mramore, až kým sa predlaktie nezlomilo a nespadlo na zem. Michelangela tento výbuch zlosti veľmi mrzel a ešte v ten deň si kúpil nový blok mramoru a rozhodol sa vytesať Ukladanie do hrobu a začal pracovať na renovácii Campidoglio. Dva týždne po oslave Michelangelových osemdesiatych narodenín zomrel pápež Július III. a za pápeža bol na Michelangelovo zdesenie zvolený nepriateľ Marcello Cervini, ktorý prijal meno Marcel II., ktorý po troch týždňoch umrel. Pápežom sa stal ďalší Michelangelov nepriateľ - Giovanni Pietro Caraffa – Pavol IV, ktorý si Michelangela pozval na návštevu a oznámil mu, že jeho nemravný Posledný súd musí byť zničený. Rímski umelci a Michelangelovi prívrženci utvorili spolok, ktorý bojoval za záchranu fresky, a tak pápež nakoniec súhlasil, ale poveril maliara Daniele da Volterra, aby nahé postavy zahalil.
Pápež Pavol IV. nečakane umrel a novým pápežom sa stal Pius IV., ktorý potvrdil Michelangela vo funkcii architekta chrámu. Medzi architektonickými prácami (stavba Chrámu sv. Petra, Porta Pia a kostol Santa Maria Degli Angeli) sa Michelangelo venoval práci na novej Piete (Pieta Rondanini).
V posledných dňoch svojho života sa snažil dokončiť Rondaniniovskú Pietu. Michelangelo si dal zavolať Tomassa a povedal mu, že svoju dušu porúča Bohu, telo zemi a majetok rodine. Krátko na to, dvadsiateho prvého februára 1564 Michelangelo Buonarroti umrel. Pápež mu ponúkol miesto v Chráme sv. Petra, ale on chcel byť pochovaný kostole Santa Croce vo Florencii, kam bol niekoľko dní po smrti svojím synovcom Lionardom tajne prevezený.