Vznikom Československa sa Slováci ocitli v úplne novej situácii. Prvýkrát boli určené hranice Slovenska, jeho hlavné mesto – Bratislava, úradovalo aj vyučovalo sa po slovensky. Pozoruhodný vzostup zaznamenala kultúra, umenie i vzdelanie. Vznikla prvá slovenská univerzita – Univerzita Komenského, Slovenské národné divadlo a mnohé kultúrne a umelecké spolky. V demokratickej klíme sa pozitívne vyvíjala aj kultúra maďarskej menšiny. Oveľa zložitejšia bola hospodárska situácia. Hoci Slovensko patrilo k najpriemyselnejším oblastiam v Uhorsku, jeho priemysel bol v porovnaní s českým málo konkurencieschopný. Zaniklo mnoho tovární, čo zvyšovalo sociálne aj nacionálne napätie. Priemyselná výroba na Slovensku dosiahla úroveň z roku 1913 až v roku 1937.

Československo si dokázalo zachovať demokratický režim a stalo sa útočiskom prenasledovaných demokratov, komunistov i Židov z okolitých štátov. Jeho slabinou však bol unitárny charakter a ústavne zakotvená idea československého národa, čo vyvolávalo na Slovensku odpor predovšetkým najsilnejšej Hlinkovej slovenskej ľudovej strany a Slovenskej národnej strany. Tieto strany požadovali uznať Slovákov za svojbytný národ a Slovensku priznať autonómne postavenie. S národnými právami Nemcov a Maďarov neboli spokojní zasa politici zastupujúci tieto menšiny na Slovensku.

Tieto faktory síce oslabovali spoločný štát, Československo však napokon zaniklo pod tlakom revizionizmu zvonku. Mníchovským diktátom (1938) pripadli sudetské oblasti Československa Nemecku, Viedenskou arbitrážou zasa južné Slovensko Maďarsku. V oklieštenom Československu získalo Slovensko autonómiu a pod tlakom Nemecka vyhlásil autonómny Slovenský snem 14. marca 1939 samostatnú Slovenskú republiku na čele s kňazom Jozefom Tisom. Totalitný režim Slovenského štátu bol založený na vláde jednej strany, na jednej ideológii a na uplatňovaní vodcovského princípu. Zahraničnopoliticky aj hospodársky bol nový štát závislý od Nemecka. Vojnová konjunktúra síce pomohla rastu hospodárstva, vznikli tiež nové kultúrne, vedecké a vzdelávacie inštitúcie (napríklad dnešná Slovenská akadémia vied) a najmä vďaka humánne cítiacim úradníkom a sudcom boli až do jesene 1944 odporcovia režimu trestaní pomerne mierne. Ostrie nenávisti však smerovalo voči inej skupine občanov Slovenského štátu – Židom. Približne 70 000 ich bolo deportovaných do nemeckých koncentračných táborov (a Slovenský štát ešte aj platil nacistickému Nemecku za každého vyvezeného Žida), veľká väčšina z nich tam zahynula.

Odboj proti fašizmu sa formoval na Slovensku aj v zahraničí. V emigrácii sa najskôr koncentroval okolo Milana Hodžu, ktorý snoval obraz federatívnej strednej Európy. Zahraničný odboj na Západe však ovládla skupina okolo Edvarda Beneša v Londýne. Komunisti mali centrálu v Moskve. E. Beneš sa opieral o československú zahraničnú armádu na Západe, komunisti v Sovietskom zväze. Aj na Slovensku pôsobili dva ilegálne odbojové prúdy – občiansky a komunistický – ten bol lepšie organizovaný a pomáhali mu aj sovietski velitelia. Protifašistický odboj vyvrcholil v Slovenskom národnom povstaní v auguste 1944, keď povstalci odolávali nemeckej armáde dva mesiace. Povstanie patrilo medzi najväčšie akcie v tyle nemeckých vojsk v druhej svetovej vojne. Počas Povstania, ktoré malo centrum v Banskej Bystrici, bolo obnovené Československo na princípe spolužitia dvoch národov a s rovnoprávnym postavením Slovenska. Položili sa tiež základy novej verejnej správy na čele so Slovenskou národnou radou ako parlamentom a Zborom povereníkov ako výkonným orgánom.

Po roku 1945 sa z emigrácie vracali politici a odbojári, naopak, emigrovala časť proľudáckych intelektuálov a politikov. Nemci boli vysídľovaní, Maďari do roku 1948 diskriminovaní, tisícky občanov Slovenska boli odvlečení do Sovietskeho zväzu. Keďže sa Československo ocitlo v sovietskej sfére vplyvu, "obmedzená" demokracia trvala krátko. Vo voľbách roku 1946 vyhrali v Čechách komunisti, na Slovensku Demokratická strana. Komunisti využili povojnové radikálne nálady a vo februári 1948 uskutočnili štátny prevrat. Nový totalitný režim s vládou komunistickej strany a s materialistickou ideológiou kontroloval fakticky všetko. Zlikvidoval občianske práva, nezávislé inštitúcie i myslenie. Kruto prenasledoval nielen svojich odporcov, ale aj roľníkov, úradníkov, intelektuálov, cirkevných hodnostárov, ba aj samotných komunistov. Vykonštruované súdne procesy a kádrové čistky vyvolali atmosféru strachu. Československo sa stalo absolútne závislým od Sovietskeho zväzu. Prakticky všetky výrobné kapacity boli zoštátnené, roľníci museli násilne vstupovať do družstiev. Stavali sa veľké podniky najmä v ťažkom priemysle, ktoré však neboli primerané podmienkam neveľkého Slovenska a celé regióny sa stali závislými od existencie jednej veľkej fabriky. Mestá sa prudko rozrastali, dialo sa tak ale za cenu nevkusnej panelákovej výstavby a likvidácie historických centier.