Keď armáda dosiahla mesto Opis pri Tigride, dovolil Alexander veľa Macedóncom, aby sa vrátili do Grécka. Hoci po tom predtým túžili, teraz im to pripadalo ako urážka, pretože to bolo prvé znamenie ich nahradenia Peržanmi. Na jeseň roku 324 pred Kr. išiel Alexander do Ekbatany. Tam sa prihodilo, že Hefaistion, oslabený indickou džungľou a gedroskou púšťou, po jednom z mnohých pijackých posedení ochorel a zomrel.

Vo februári 323 pred Kr. sa Alexander nakoniec vrátil do Babylonu. Tu pripravil nové výpravy, ktoré mali viesť k dobytiu Arabského polostrova. V máji, krátko pred plánovaným odchodom armády, oznámil Alexander, že jeho mŕtveho priateľa Hefaistiona odteraz treba uctievať ako poloboha. Stalo sa tak potom, čo dorazil posol z oázy Siva, kde sa Alexander pýtal na zbožštenie Hefaistiona. Pri tejto príležitosti zorganizoval oslavy, pri ktorých zase pil príliš veľa alkoholu. Nasledujúci deň ochorel na horúčku a potom zomrel ako 32-ročný popoludní 10. júna toho istého roka v Nebukadnesarovom paláci v Babylone.