Veľmi dlhá peloponézska vojna tak vysilila večných protivníkov Spartu a Atény, že sa stali ľahkou korisťou dobyvateľa Filipa II. Macedónskeho, ktorý v bitke pri Chaironei (338 pred Kristom) urobil definitívny koniec gréckej nezávislosti. A práve pri Chaironei zažiarilo vojenské nadanie Alexandra, Filipovho syna, ktorý sotva osemnásťročný rozbil tébske šíky. V roku 336 pred Kristom po otcovej smrti, keď prekonal dynastické ťažkosti, začal upevňovať macedónske kráľovstvo, ktoré pod jeho vedením zažilo vznešenosť a víťazstvá.
Tento inteligentný a mladý panovník mal výnimočných učiteľov: Leonidas ho vyškolil v základoch vojenských vied, Lysimachos v literatúre, Aristoteles mu odovzdal časť svojej obrovskej vedeckej, historickej a zemepisnej kultúry a naučil ho aj základom morálky, rétoriky a politiky. Keď sa zbavil príbuzných, ktorí túžili získať trón, dal sa na celohelénskom kongrese v Korinte (335 pred Kristom) vymenovať za stratéga. Podrobil si odbojné národy na severe Macedónska, porazil Ilýrov a prenikol až k Dunaju. Pottlačil povstanie Grékov, zrovnal so zemou Téby, ale ušetril Atény. Pripravil výpravu do Ázie, ktorú plánoval už jeho otec.
V roku 334 pred Kristom zveril Macedónsko panovníckej rade, prešiel cez Helespont so štyridsiatimi tisícmi pešiakov a päťtisíc jazdcami, z ktorých iba polovica boli Macedónci a zostatok dodali grécke mestá, s výnimkou Sparty. Na brehoch rieky Granichos napadol a porazil perzské vojsko a získal tak nadvládu nad celou Malou Áziou. Oslobodil grécke mestá v Jónii, kde ustanovil demokratické vlády namiesto oligarchie, naklonenej Peržanom. Dal sa na pochod do vnútrozemia a v Gordii rozlúštil záhadu gordického uzla: veštba predpovedala panstvo v Malej Ázii tomu, kto rozviaže veľmi zložitý uzol, ktorý spájal jarmo s ojom voza, chráneného v Diovom chráme. Alexander ho razom rozťal mečom a dokázal tak istú pravdivosť proroctva. Prekročil Taurus, pri Isse (333 pred Kristom) napadol vojsko Dareia III. a porazil ho. Alexander sa obával akcií v zázemí (za chrbtom), a preto chcel najskôr obsadiť východné Stredomorie. Podrobil si postupne Sýriu, Palestínu a Egypt, prenikol do Líbyjskej púšte až ku chrámu Amona.
Egyptskí kňazi ho pomenovali božím synom, titulom, ktorý bol vyhradený len faraónom. V Egypte založil mesto Alexandriu (332 pred Kristom), ktorá sa stala oporným bodom helenistickej kultúry. V roku 331 pred Kristom prekročil Tigris a Eufrat a pri Gaugamele defitívne porazil Dareiove vojsko, obsadil Babylóniu a Susu, osobne vstúpil do Perzepolisu, ktorý následne vypálil. Oslobodil sa pred sprisahaním macedónskych šľachticov, dal popraviť perzského kráľa Bessa, ktorý zvrhol z trónu a zabil Dareia. Od tejto chvíle bola Perzská civilizácia zničená a dejiny udelili Alexandrovi titul Veľký.
Alexander pripravil ďalšiu výpravu, ktorou tiahol ešte raz na východ. Prenikol do Indie, podrobil si okrajové provincie Perzskej ríše a získal Partsko, Ikarniu a Baktriu, kde založil mesto Bucefalu, pomenované po jeho obľúbenom koňovi. Za stálych bojov prišiel k rieke Ifasi a prejavil vôľu pokračovať, ale vyčerpaní vojaci mu pohrozili vzburou, prinútili ho vzdať sa a dať sa na spiatočný pochod. V roku 324 pred Kristom prišiel do Susy a pustil sa do reorganizácie ríše. O rok neskôr, keď pripravoval výpravu do Arábie, zomrel na maláriovú horúčku. Bolo to 13. júna 323 pred Kristom.
Iba tridsaťtriročný zomrel najväčší dobyvateľ staroveku, človek, ktorý stelesňoval vzburu Západu a ktorý sa usiloval spojiť pod jednou korunou celý známy svet. Keď zomrel, jeho ríša ho neprežila. Generáli si rozdelili územia a provincie, pozakladali rôzne kráľovstvá a priviedli na márnosť jeho sen - zjednotenie Východu so Západom.
