Dynastickými sobášmi spojili rod kráľov s Habsburgovcami a Jagelovcami. Zmluva o sobáši v roku 1514 neurčovala presne, ktorý Habsburg sa ožení s Annou Jagelovskou, dcérou českého a uhorského kráľa a sestrou Ľudovíta Jagelovského, dediča trónu. Nakoniec si ju zobral Ferdinand.
Po smrti Ľudovíta Jagelovského roku 1526 mala vstúpiť do platnosti zmluva medzi Jagelovcami a Habsburgovcami, podľa ktorej sa po vymretí jedného rodu ujme úohy vytvoriť v strednej Európe jednotnú ríšu. Vytvoreniu veľkej stredoeurópskej ríše však prekážali pomery v samotnom uhorsku i Turci, ktorí roku 1541 obsadili veľkú časť Uhorskaaj s hlavným mestom Budínom. V Uhorsku sa stretol Ferdinand I. habsburský s odporom uhorskej šľachty, ktorá nehodlala uznať dohodu medzi Habsburgovcami a Jagelovcami a trvala na svojom práve slobodne voliť uhorského kráľa. Časť uhorskej šľachty zvolila zakráľa sedmohredského vojvodu Jána Zápoľského. Tak malo Uhorsko zase dvoch kráľov, ktorí o trón urputný zápas. Skončilo sa až roku1538, keďsúpery uzvreli mier a rozdelili sa krajinu. Ferdinand dostal západnú časť a Ján Zápoľský východnú časť.
Habsburgovci po vytvorení veľkej stredoeurópskej monarchie usilovali dostať do svojich rúk čo najviac moci a oslabovali právomoci šľachty. Tieto snahy narazili v Uhorsku na odpor. Do zápasu medzi panovníkom a šľachtou vstúpili aj náboženský motív.
Habsburgovci boli horliví stúpenci katolíckej cirkvi. V tom čase sa však v celej Európe šírili reformačné myšlienky. NaSlovensku sa už od 16. storočia šírila reformácia z Nemecka – učenie Martina Luthera. Medzi maďarskýmoyvateľstvom bola naj rozšírenejšia kalvínska reformácia. K reformácii prešla aj časť uhorskej šľachty, čo iba posilnilo konflikt medzi ňou a Habsburgovcami. V Uhorsku pokročila reformácia na začiatku 17. storočia tak ďaleko, že za najvyššieho štátneho úradník – palatína – boli zvolený evanjelici Štefan Illesházy a po jeho smrti Juraj Thurzo. Juraj Thurzo bol známy aj tým, že obhajoval Slovákov aj slovenčinu, v ktorej viedol sčasti aj svoju agendu. Pokusy Habsburgovcov potláčať protestantov a nedbať na tradičné práva šľachty vyústili do celého radu protihabsburských povstaní.
Prenasledovanie protestantov
V druhej polovici 17. storočia začala vládna moc za pomoci katolíckej cirkvi ostré prenasledovanie protestantov. Násilím im zaberali kostoly, roku 1673 sa konal zinscenovaný proces proti 33 popredným protestantským kňazom. Súd im napokon navrhol. Aby sa vysťahovali do cudziny. O útrapách prenesledovaných kňazov zanechali literárne svedectvo dvaja z nich – Ján Simonides a Tobiáš Masník. Vdiele Väznevie, vyslobodenie a putovanie Jána Simonidesaa jeho druha Tobiáša Masníka opísali život väzňov v leopoldovskej pevnosti, na neapolských galejách, útek a putovanie späť do vlasti.
Traja košický mučeníci
Povstalecké vojsko v službách Gabriela Bethlena vniklo v septembri 1619 do Košíc. Obsadilo jezuitskú misiu a povstalci zajali kňazov Štefana Pongrácza, Melichera Grodeckého a Marka Križana. Sľúbili im slobodu, ak sa vzdajú svojej katolíckej viery. Všetci traja to odmietli. Povstalci ich napokon po mučení popravili. Roku 1995 pri návštece pápeža Jána Pavla II. Na Slovensku boli slávnostne vyhlásení za svätých.
