Po smrti Klementa V. Apoštolská stolica zostala neobsadená viac ako 2 roky. V roku 1316 bol v Lyone zvolený kardinál Jacques Duese ( avignonský biskup ), ktorý prijal meno Ján XXII.

Bol to najdôležitejší pápež 14. storočia. Bol vynikajúci právnik a administrátor a predovšetkým neúnavný pracovník. V politike bol stálejší ako Klement V., obratnejší i šťastnejší než Bonifác VIII. Pápež svojou tvrdohlavosťou a určitou krátkozrakosťou v politike zavanil pomerne veľké škody najmä Nemecku. Ľudovít Bavorský sa dal v Ríme korunovať za cisára Pápežovým nepriateľom Sciarrom Colonnom a postavil protipápeža Pápež vyhlásil interdikt nad celým Nemeckom. Ján XXII. zanechal po svojej smrti beznádejne zamotanú situáciu medzi Nemeckom a Svätou stolicou. Nemožno povedať, že nemal na tom vinu, i keď jeho postup po právnej stránke bol vždy správny. Ján XXII. vykonal významnú prácu na poli cirkevnej administrácie. Pápežská kúria tu po prvý raz dostala charakter ústrednej správy, ktorý si zachovala podnes. Ak na tieto veci pozeráme čisto z vonkajška, možno povedať, že úradovanie v Avignone bolo účinnejšie ako v Ríme. Pápež venoval aj osobitnú pozornosť finančným veciam. Kúria ako každá veľká ústredná správa musela mať svoj finančný základ. Po smrti Jána XXII. nastúpil Benedikt XII., ktorý nepomýšľal na návrat do Ríma, lebo v Avignone začal stavať mohutný palác. Bol by rád urovnal nešťastný spor s Ľudovítom Bavorským, ale jeho zámery križovali ako francúzsky tak i neapolský kráľ. Následok neustávajúcich sporov s Nemeckom bol, že kniežatá – kurfirsti v Rhens nad Rýnom vyniesli zákon, podľa ktorého je voľba kráľov a cisárov nezávislá od pápeža. Tým pápež stratil jednu z najzávažnejších politických výsad.

Nasledujúci pápež Klement VI. kúpil mesto Avignon pre pápežský štát. Zdalo sa teda, že pápeži tu mienia ostať natrvalo. Za jeho života bol ukončený spor s Nemeckom a za nového kráľa bol zvolený český panovník Karol Luxemburský ( Karol IV. ).Spor zapríčinil veľké škody nielen cirkevným záujmom v Nemecku, ale aj pápežstvu samému.