Kolumbus opustil 3. augusta 1492 s troma loďami – karavelami Nina a Pinta a vlajkovou loďou Santa Maria španielsky prístav Palos na Río Tinto. Pri stanovovaní plavebnej trasy sa opieral najmä o mapu svojho krajana Paola Toscanelliho. Vzdialenosť medzi Európou a Áziou bola na nej naznačená ako nie veľmi dlhá. Čína bola podľa Toscanelliho výpočtov vzdialená iba 5000 námorných míľ. Sám Kolumbus predpokladal iba vzdialenosť 3500 míľ. Keď sa konečne 12. októbra 1492 na obzore vynorila zem, bolo už mužstvo na ceste viac než 70 dní. Novoobjavenou zemou bol malý bahamský ostrov, ktorý Kolumbus nazval San Salvador. Kapitán bol pevne presvedčený, že narazili na ostrov pri japonskom pobreží. Keď lode o 15 dní neskôr priplávali na Kubu, Kolumbus si myslel, že prišli do Japonska. Malá flotila tri mesiace skúmala karibskú oblasť, márne dúfajúc, že narazila na bohaté krajiny Indiu a Čínu.

Po tejto prvej ceste nasledovali tri ďalšie, pri ktorých sa Kolumbus dostal až na americkú pevninu. Cestovateľ bol až do svojej smrti r. 1506 presvedčený, že dosiahol ázijský kontinent. Pri svojej poslednej, štvrtej výprave pristál pri ústi rieky Rio de Veraqua v strednej Amerike. Opäť sa nazdával, že je v Ázii, tentoraz v provincii Mangi na juh od Číny. Španielska vláda porušila už za Kolumbovho života výsadu, ktorú mu udelila, že mu prináleží výhradné právo organizovať zámorské výpravy na preskúmanie západných krajín. Počet expedícií vysielaných na západné ostrovy sa totiž musel zvyšovať, ak Španieli chceli dosiahnuť ciele, ktoré si v tomto smere vytýčili, teda získať zdroje drahých kovov a prístup k ázijským koreninám.

Amerika - nový kontinent
Keď sa Kolumbus r. 1493 vrátil zo svojej prvej cesty, vypukol o novoobjavené územia spor medzi Španielskom a Portugalskom, uzavretý tordesillaskou zmluvou r. 1494. Španielsko podľa nej disponovalo všetkými novoobjavenými krajinami ležiacimi na západ, kým Portugalsko dostalo také ostré právo na oblasti východne od tejto demarkačnej čiary. Týmto rozdelením sveta Brazília ako jediná krajina amerického dvojkontinentu pripadla neskôr Portugalsku. Brazíliu skúmal na začiatku 16. stor. Florentínčan Amerigo Vespucci. R. 1504 ako prvý tvrdil, že novoobjavené krajiny na západe sú samostatným kontinentom, a nie časťou Ázie. Vespucciho tézu potvrdila prvá plavba okolo Zeme, ktorú r. 1519 – 1522 uskutočnil Fernao de Magalhaes. Na základe španielskeho poverenia objavil Magalhaes juhozápadný priechod a preplával morskú úžinu medzi juhoamerickou pevninou a ostrovom Ohňová zem. Úžinu neskôr pomenovali jeho menom. Morská cesta z Atlantiku do Pacifiku sa našla. Sám Magalhaes už nezažil koniec plavby okolo sveta. R. 1521 zomrel na Filipínach v boji proti domorodcom.

Kapitán Sebastian del Cano cestu dokončil a vrátil sa do Sevilly len na jednej z pôvodných piatich lodí. Španiel Hernán Cortés potreboval dva roky na to, aby dobyl ríšu Aztékov, rozprávkovú zlatú krajinu Mexiko. V novembri 1519 dosiahol Cortés hlavné mesto Aztéckej ríše – Tenochtitlán. Panovník Montezuma II. Xocoyotzin prijal cudzincov priateľsky v domnienke, že sa do krajiny vracajú prorokovaní bieli bohovia. Španieli bezohľadne využívali túto vieru a pohostinnosť domorodcov. Keď však zistili, že ich rezidenciu nedostanú pod španielsku nadvládu pokojnou cestou, zajali Montezumu ako rukojemníka a pokúsili sa prinútiť Aztékov, aby mesto vydali. V bojoch, ktoré nasledovali, bol Montezuma usmrtený, Cortés však musel ujsť. Hlavné mesto Aztéckej ríše sa mu podarilo dobyť až r. 1521, keď disponoval silnejším vojskom. R. 1532 sa stal osudný pre druhú veľkú americkú civilizáciu. Francisco Pizzaro zničil v dnešnom Peru ríšu Inkov a zabezpečil Španielsku ďalší prísun drahých kovov, najmä zlata, z inskych miest.