Už v roku 1493 prebiehali rokovania medzi Španielskom a Portugalskom o sférach vplyvu. V tom roku vydal pápež Alexander VI. bulu Inter caetera, po ktorej nasledovali obojstranné rokovania v meste Tordesillas v roku 1494. Dosiaľ objavené i neznáme oblasti v Atlantiku boli rozdelené medzi obe veľmoci a deliacou líniou bola myslená čiara približne 2000 km na západ od Kapverdských ostrovov. Územia na západ od nej patrili Španielsku a na východ zase Portugalsku. O 30 rokov neskôr došlo opäť k deleniu sveta medzi obe mocnosti, keď sa stretli v boji o Moluky. Hranica potom viedla východne od Molúk súostrovím Mariány a Novou Guineou. Po úspešnej plavbe Vasca de Gamu do Indie v rokoch 1497-1498 Portugalci rýchlo pokračovali vo svojej expanzívnej politike. Bezohľadne a brutálne sa vysporiadali nielen s konkurujúcimi arabskými kupcami, ale i s domorodým obyvateľstvom, ktoré sa nechcelo podrobiť dobyvateľom. Pre rozsiahle územia sa Portugalci sústreďovali na oporné body pozdĺž pobrežia. Ich postup bol v dôsledku toho pomerne rýchly, hlavne potom, keď miestokráľ Albuquerque dobyl za obrovských zverstiev dôležité mesto Goa, ktoré sa stalo hlavným centrom portugalského koloniálneho panstva v Indii.

V roku 1511 sa zmocnili mesta Malakko na Malajskom polostrove. Odtiaľ prenikali ďalej v snahe dosiahnuť Moluky a získať nadvládu nad najbohatšou oblasťou korenia. V roku 1512 nadviazali v Kantone styky s Čínou. Už začiatkom 16. storočia sa veľmi vážne začal brať názor Ameriga Vespucciho, že Kolumbus objavil nový kontinent. Táto domnienka viedla k pokusu oboplávať túto zem a dostať sa do Tichého oceánu, na ktorého pobrežie sa dostal v roku 1513 Španiel Balboa, keď prešiel naprieč Strednou Amerikou. V roku 1519 vypravili Španieli 5 lodí s posádkou 253 mužov pod vedením Portugalca Fernãoa Magalhãesa, aby objavil cestu do Indie smerom na západ. 20. septembra 1519 lode opustili Španielsko, 21. októbra 1520 dorazili k prielivu medzi Ohňovou zemou a Južnou Amerikou, dnes Magalhãesov prieliv a 28. novembra 1520 doplávali do Tichého oceánu. V marci 1521 lode dorazili k Filipínam, kde bol Magalhães domorodcami zabitý. Len 2 lode pokračovali k Molukám a do Španielska sa v septembri 1522 vrátila už len jedna loď, síce plne naložená korením, ale iba s 18 námorníkmi z pôvodnej posádky. Táto prvá plavba okolo sveta potvrdila možnosť dosiahnuť Indiu i cestou na západ, ďalej skutočnosť, že Amerika je pevnina a takisto i guľatosť Zeme. Plavba postavila na správnejšiu mieru predstavu o vzdialenosti medzi Amerikou a Áziou a zároveň Španielom ukázala, že táto cesta je pre veľkú diaľku nepoužiteľná. To, že sa Španieli objavili v oblasti, ktorú Portugalci považovali za svoju doménu, viedlo k dlhému jednaniu o vymedzení oblastí, čoho výsledkom bola zmluva v Zaragoze v roku 1529. Španielsko získalo Filipíny a Portugalci si udržali Moluky.

V dobe keď sa Magalhães plavil pozdĺž juhoamerickej pevniny, Španieli prenikali do Strednej a Južnej Ameriky, o ktorej počuli, že je bohatá na zlato a striebro. Po predchádzajúcich plavbách po Mexickom zálive sa v roku 1519 vydala na pochod výprava pod vedením Fernanda Cortéza do ríše Aztékov. Úspechu Cortézovej výpravy veľkou mierou pomohla nespokojnosť kmeňov, podmanených Aztékmi, a vojenská prevaha výpravy. Obyvateľstvo hlavného mesta Tenochtitlánu, do ktorého celkom ľahko vtiahol, sa však veľmi skoro spamätalo z ohromenia nad nevídanými zbraňami, zvieratami a ozbrojenými ľuďmi nezvyčajne bielej pleti. Keď Aztékovia spoznali krutosť a ľstivosť Španielov, pozdvihli sa k odporu a Cortéz musel statočne sa brániace mesto dobyť s novými silami v roku 1521. Poklady hlavného mesta naplnili pokladnice španielskeho kráľa a podnietili ho k ďalším výbojom nielen v Mexiku, ale aj na polostrove Yucatan v ríši Mayov a tak isto i v Južnej Amerike.Podobným spôsobom ako Mexiko bolo dobyté i Peru, kde sa rozprestierala ríša Inkov. Dobytie a rozvrátenie ríše Inkov v rokoch 1531-1535 bolo dielom dvoch dobrodruhov Francisca Pizarra a Diega Almagra. I pri tejto výprave zohrala významnú úlohu vnútorná slabosť veľkej ríše s veľkým počtom nespokojných kmeňov, boje o trón vo vládnucej rodine, poverčivá úcta obyvateľstva voči bielym cudzincom, strach z koní a diel a zo zverstiev Španielov. Španieli sa zmocnili posledného Inku Atahualpa, nechali si ho vyplatiť veľkým množstvom zlata a striebra a potom ho dali zabiť. Po zničení ríše Inkov pokračoval Almagro v ťažení na Chile. Súčasne s výpravou do Peru prenikli Španieli do Kolumbie, Venezuely a Argentíny v roku 1538. Buenos Aires bolo založené v roku 1535.Pádom ríše Aztékov a Inkov končí veľké obdobie významných zemepisných objavov, ktoré trvalo približne 100 rokov.