Po krvavých zrážkach s nepoddajnými horskými kmeňmi vo východnom Iráne a v Afganistane, v ktorých aj sám utrpel ťažké zranenie, dostali sa jeho oddiely do oblastí, ktoré žiadny perzský kráľ nikdy nevidel. Zdolali pohorie Hindukúš so štítmi vysokými 7 000 metrov. Alexander potom porazil v Prednej Indii r. 326 vo svojom poslednom boji armádu kráľa Pora s bojovými slonmi. Až pri pohľade na Himaláje ustúpil rastúcemu odporu svojich macedónskych veteránov. Duch bádateľa a objaviteľa ho však poháňal ďalej. Chcel sa dostať na východnú hranicu sveta, k veľkému moru a na vlastné oči si overiť, čo ho učil Aristoteles. Roku 325 dorazil do delty Indu a k oceánu. Chcel dokázať, že do Perzského zálivu je možná cesta aj po mori, preto časť vojska nalodil. Sám si však zvolil cestu po pobreží. V nekonečnej Gedroskej púšti sa príroda stala jeho najtvrdším, najkrutejším protivníkom. Napriek tomu že zvíťazil, cena za víťazstvo bola privysoká: 90 000 mužov zahynulo a vysilená hŕstka sa dostala roku 324 do Súz a napokon do Babylonu, ktorý sa mal stať hlavným mestom novej ríše. Vládca sa s nezlomnou energiou pustil do upevňovania svojho mnohonárodného výtvoru. Lenže 13. júna 323 jeho plány prerušila smrť, Alexander zomiera vo veku 33 rokov na horúčkovité ochorenie, možno maláriu alebo zápal pľúc.
Po jeho smrti sa v Grécku začalo tristoročné obdobie, ktoré neskôr dostalo označenie ako helenistické. Bolo to veľké obdobie Grécka, predznačené Alexandrom, obdobie svetového rozmachu jeho kultúry, premiešanej s orientálnymi prvkami, z ktorej vyrástla západná kultúra. Politická jednota Alexandrovej ríše sa rýchlo rozpadla. Sen o svetovláde ostal len snom.