Zastávalo už len pripraviť 90 ton bronzu, potrebných na odliatie sochy. Leonardo si krátil obdobie čakania na dodávku bronzu prácou na obrovskej nástennej maľbe Poslednej večere pre neďaleký kláštorný Kostol Santa Maria delle Grazie. Bolo to nesporne úžasné dielo, ktoré pritiahlo ešte pred dokončením mnohých obdivovateľov. Experimentálna technika maľby, ktorú Leonardo použil, sa ukázala ako nevhodná a vlhká stena kláštornej jedálne v priebehu niekoľkých rokov celkom zničila majstrovský výtvor.

Úspech a obdiv
V tom čase Leonardo ani jeho súčastníci netušili, čo ich čaká. Vo veku 42 rokov bol umelec na vrchole svojej kariéry, obdivovaný a rešpektovaný celým svojím okolím. Mal vlastnú školu, svojich žiakov a bol zaneprázdnený ako nikdy predtým. Správa o tom, že Ludovico poslal bronz, určený na jazdeckú sochu, svojmu bratrancovi na výrobu kanónov, ho azda na chvíľu vyviedla z rovnováhy. Napokon ho však uchvátili celkom iné myšlienky. Prijal k sebe mladého chlapca s „krásnymi, pôvabne kučeravými vlasmi, nádherne tvarovanými očami a perami“, ktorého nazýval Salai. Venoval sa tiež písaniu obsiahleho rukopisu Úvahy o maliarstve, ktorý mal byť prameňom poznania pre nasledujúce generácie umelcov. Stránky Leonardovho denníka sa rýchlo zapĺňali skicami a poznámkami písanými v zrkadlovom obraze, zľava doprava, a z príslovečnou precíznosťou.

Jeho nepokojný duch chcel preniknúť do tajomstiev všetkého, čo ho obklopovalo. Vášnivo sa zaujímal najmä o anatómiu ľudského tela, čo ho priviedlo k obludným pokusom s pitvami. Keď bol Ludovico porazený Ľudovítom XII., Miláno stratilo pre Leonarda príťažlivosť a čoskoro ho opustil. Opití francúzski vojaci, ktorí drancovali Miláno, si urobili z obrovského hlineného modelu Leonardovej jazdeckej sochy terč svojich útokov a celkom ho zničili. S krátkym zastavením v Mantove odišiel do Benátok sužovaných tureckou hrozbou, dúfajúc v uplatnenie svojich vynálezov vojnovej techniky. Roku 1500 sa vydal opäť do Florencie. Tam býval u matematika Luca Pacioliho, ktorého dielo o božskej proporcii a o architektúre vraj ilustroval. V pitevni florentskej nemocnici Panny Márie taktiež ďalej študoval anatómiu človeka. Pre kostol Santissima Annunziata maľoval oltárny obraz a prestože ho ani po desiatich rokoch nedokončil, nikdy ho nedal z rúk. Jeho najvätším činom pre mesto mal byť obraz bitky pri Anghiary v novej sále vládnej budovy. Maľba však nebola kvôli technickému problému uskutočnená a zachovala sa len kópia návrhu na kartóne.

Leonardo sa možno vrátil do Florencie s nádejou, že bude poverený vytvorením sochy Dávida. Zmluva na jeho sochu však bola podpísaná s Michelangelom Buonarrotim. Leonardo opustil Florenciu a odišiel do Ríma, aby tam pracoval pre pápežovho syna Cesara Borgiu, ktorý bol vojvodcom pápežskej armády. Stal sa vrchným pevnostným inžinierom a mal prístup do mnohých pevností, aby tam mohol prevádzať rôzne zmeny a úpravy. Pri tejto činnosti dlho nevydržal a vrátil sa do Florencie, kde spoznal Monu Lisu, ženu Florenťana Francesca da Giocondo. Jej portrétu sa venoval štyri roky a znovu s ním zrástol tak, že sa s ním nedokázal rozlúčiť. V tej dobe bola medzi Florenciou a Pisou vojna a Leonardo chcel opäť slúžiť svojimi neobvyklými nápadmi. Presvedčil predstaviteľa Florencie, že je možné Pisu poraziť bez zbraní, iba tým, že sa tok rieky Arna odvedie inde a tak bude Pisa zbavená spojenia s morom.

Leonardo navrhol dokonca i bágre, ktorými se začal kopať kanál. Ani tento zámer však nebol dokončený, možno tiež preto, že sa Leonardo začal zaoberať zkamenelinami a otlačkami pravekých živočíchov, ktoré boli pri výkope nájdené. Tento objav viedol Leonarda k poznaniu, že tam, kde je dnes pevnina, bolo kedysi more. V strede roku 1506 opustil Florenciu a vrátil sa do Milána, ktorý stále patril Francúzom. Už sa zabudlo, koľko rokov slúžil Ludvikovi Morovi, a stal sa dvorným maliarom Ludvika XII. V tejto dobe tiež pokračoval v štúdiu anatómie, optiky, hydrauliky a plánov miest. Jeho kluď bol opäť prerušený vojnou, ktorá skončila ústupkom Ludovikových vojsk späť do Francúzska. Vlády v Miláne sa ujal Massimiliano Sforza, syn Ludvika Mora. Kvôli svojmu predchádzajúcemu pôsobeniu pod záštitou francúzskeho kráľa musel vtedy Leonardo v roku 1513 opäť opustiť Miláno.

Na pozvanie pápežovho brata Giuliana Medici sa vydal do Ríma, kde už však nedostal žiadnu veľkú umeleckú zákazku. Kvôli svojim pitvám a kacírskym teóriám o pohybe Slnka tu mal veľa odporcov. Z tejto doby pochádza tiež veľa jeho apokalyptických výjavov. Ochorel a po mozgovej mŕtvici ochrnul na jednu ruku. Roku 1516 bol pozvaný do Francúzska a František I., francúzský kráľ, ho ubytoval na zámočku v Cloux neďaleko kráľovského zámku Amboise. Tam ešte tri roky pokračoval v štúdiu, organizoval kráľovské slávnosti a projektoval stavbu kráľovského paláca v Romorantinu. Zomrel 2. mája 1519 a bol pochovaný na zámku Cloux u Amboise.
V záveti dátovanej 23. apríla toho istého roku odkázal všetky svoje rukopisy, kresby, nástroje a náradie svojmu najobľúbenejšiemu žiakovi Francescu Melzi.